A expectativa em torno dessa nova classe de medicamentos levou especialistas a questionarem se a orexina poderia se tornar para o cérebro algo semelhante ao que os agonistas do GLP-1, como os usados no Ozempic, representaram para o metabolismo. A comparação se deve principalmente à possibilidade de atuar diretamente sobre mecanismos fisiológicos relacionados às doenças, em vez de apenas combater seus sintomas.

A orexina é um peptídeo produzido naturalmente pelo organismo e desempenha papel importante na regulação do ciclo de sono e vigília. Segundo o médico e fisiologista francês Christophe de Jaeger, entrevistado pelo site Atlantico, o princípio se aproxima, em alguns aspectos, daquele que transformou os medicamentos GLP-1 em um fenômeno mundial. Esses medicamentos imitam mecanismos ligados à saciedade, fazendo com que os pacientes reduzam a ingestão de alimentos e, consequentemente, percam peso. Essa redução da massa corporal pode contribuir para melhorar doenças como diabetes tipo 2 e hipertensão arterial.

No cérebro, a orexina atua de maneira diferente. Existem dois receptores principais relacionados a ela, OX1 e OX2. O primeiro está mais associado à motivação e aos mecanismos de recompensa, enquanto o segundo tem papel relevante na regulação do sono e da vigília. É justamente sobre o OX2 que se concentram algumas das pesquisas mais avançadas para o tratamento da narcolepsia.

A importância dessa abordagem está na possibilidade de corrigir diretamente um mecanismo biológico associado à doença. Atualmente, pacientes com narcolepsia podem ser tratados com medicamentos como o modafinil, um estimulante utilizado para combater a sonolência excessiva. Os agonistas da orexina, por outro lado, buscam atuar sobre um sistema fisiológico relacionado à própria origem do problema.

Essa diferença abre perspectivas que vão além da narcolepsia. Pesquisadores estudam o potencial do sistema da orexina em condições como hipersonia e outros distúrbios do sono, além de possíveis aplicações relacionadas ao transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e às dependências. A atuação sobre mecanismos de motivação, recompensa, concentração e vigília explica o interesse crescente nessa área.

O entusiasmo, porém, é acompanhado por obstáculos importantes. Um dos principais desafios é desenvolver moléculas capazes de reproduzir adequadamente a ação dos peptídeos naturais e chegar ao cérebro sem provocar efeitos adversos significativos. Alguns medicamentos experimentais dessa classe já tiveram seu desenvolvimento interrompido depois da identificação de problemas hepáticos.

Para De Jaeger, esse é um dos dilemas enfrentados pela indústria farmacêutica. Os laboratórios precisam desenvolver moléculas que sejam ao mesmo tempo eficazes, seguras e passíveis de proteção por patentes. Alterações feitas para transformar moléculas naturais em medicamentos comercialmente viáveis podem trazer efeitos indesejados que nem sempre aparecem nas fases iniciais dos estudos.

Apesar dessas dificuldades, o potencial comercial e terapêutico ajuda a explicar por que grandes laboratórios passaram a dedicar maior atenção aos peptídeos e polipeptídeos capazes de atuar sobre o cérebro. O precedente dos medicamentos GLP-1 reforça esse interesse. Criados inicialmente para indicações específicas, como diabetes tipo 2 e obesidade, esses tratamentos ganharam enorme projeção por causa de seus efeitos sobre a perda de peso e posteriormente passaram a ser estudados também por seus possíveis benefícios em outras condições.

A expectativa é que algo semelhante possa ocorrer com medicamentos que atuam sobre a orexina. Tratamentos inicialmente desenvolvidos contra a narcolepsia e outros distúrbios do sono poderiam, no futuro, revelar aplicações em diferentes doenças neurológicas e psiquiátricas.

De Jaeger considera possível que pesquisas futuras identifiquem efeitos até mesmo em doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer. Por enquanto, porém, essas possibilidades permanecem como hipóteses a serem investigadas, e não como aplicações terapêuticas comprovadas.

A possibilidade de o cérebro viver seu próprio “momento Ozempic”, portanto, ainda depende de avanços científicos importantes. O desafio será encontrar moléculas capazes de combinar eficácia, segurança e viabilidade farmacêutica. Se essa equação for resolvida, os agonistas da orexina poderão abrir uma nova frente no tratamento de doenças cerebrais, substituindo, em alguns casos, medicamentos voltados apenas para controlar sintomas por terapias capazes de atuar mais diretamente sobre os mecanismos biológicos envolvidos nas doenças.

"Hoje sabemos muito mais do que antes sobre os fatores que aumentam o risco de demência, e estas diretrizes transformam esse conhecimento em ação", afirmou o diretor-geral da OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus. Segundo ele, os países passam a contar com recomendações baseadas em evidências que podem ser implementadas imediatamente para proteger a saúde cognitiva da população.

A atualização amplia e consolida orientações publicadas pela primeira vez em 2019. Além de reforçar recomendações já conhecidas, como parar de fumar, reduzir o consumo de álcool, praticar atividade física regularmente e manter uma alimentação saudável, a OMS passou a incluir a redução da exposição à poluição do ar como estratégia de prevenção.

O documento também destaca a importância do controle de hipertensão, diabetes e colesterol elevado, da estimulação cognitiva, da participação em atividades sociais e, quando indicado, do uso de aparelhos auditivos.

Em contrapartida, não recomenda o uso de suplementos vitamínicos ou de ômega-3 para prevenir a doença quando não houver deficiência comprovada, por falta de evidências científicas a respeito desse efeito.

Evidência prática

Uma pesquisa recente reforça as novas orientações da OMS. Publicado neste mês na revista científica The Lancet , uma das mais prestigiadas do mundo na área médica, o estudo Latam-Fingers acompanhou durante dois anos 1.065 pessoas entre 60 e 77 anos, em 11 países da América Latina, entre eles o Brasil, para avaliar se mudanças simultâneas no estilo de vida poderiam reduzir o declínio cognitivo. O trabalho contou com especialistas brasileiros, ligados à Universidade de São Paulo (USP) e à Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

Os participantes tinham fatores de risco cardiovasculares e desempenho cognitivo abaixo do esperado para a idade, mas ainda não apresentavam diagnóstico de demência. Eles foram divididos em dois grupos. Um recebeu apenas orientações gerais sobre saúde. O outro participou de um programa estruturado que combinava quatro frentes de intervenção.

A primeira envolvia atividade física supervisionada, com exercícios aeróbicos, musculação, treino de equilíbrio e coordenação realizados quatro vezes por semana. A segunda consistia em orientação nutricional baseada em uma dieta chamada Mind, que prioriza vegetais folhosos verdes, frutas vermelhas, grãos integrais, azeite de oliva, peixes, aves, feijões e oleaginosas, enquanto recomenda limitar carne vermelha, manteiga, queijo, frituras e doces.

É importante esclarecer que a dieta Mind (sigla em inglês para Intervenção Mediterrânea-DASH para Retardo Neurodegenerativo) é um padrão alimentar que combina elementos da dieta mediterrânea com os da dieta DASH, tradicionalmente usada para controlar a pressão arterial, mas voltado especificamente para a saúde do cérebro. O diferencial em relação a outras dietas saudáveis é o foco: ela foi criada e estudada com o objetivo específico de reduzir o risco de declínio cognitivo e Alzheimer, e não apenas para emagrecimento ou saúde cardiovascular em geral.

A terceira frente era formada por treinamento cognitivo computadorizado, com exercícios voltados para memória, atenção e raciocínio. Por fim, os participantes passaram por monitoramento contínuo dos fatores de risco cardiovasculares, como hipertensão, diabetes, colesterol elevado e excesso de peso.

Ao final dos dois anos, os participantes do programa estruturado apresentaram desempenho cognitivo global cerca de 55% melhor do que o observado entre aqueles que receberam apenas orientações gerais.

Os ganhos mais expressivos ocorreram na memória episódica — responsável por recordar acontecimentos e experiências pessoais —, seguidos pela função executiva, relacionada ao planejamento e à tomada de decisões, e pela velocidade de processamento das informações.

Outro resultado relevante foi a boa adesão ao programa. Cerca de 72% dos participantes conseguiram manter as mudanças propostas durante todo o estudo, e a taxa de abandono foi menor entre aqueles que receberam acompanhamento intensivo. Os pesquisadores também observaram que a intervenção foi segura: os eventos adversos mais comuns foram dores musculares e articulares associadas ao aumento da atividade física, sem registro de efeitos graves relacionados ao programa.

Prevenção ganha protagonismo

Para os pesquisadores, o principal mérito do Latam-Fingers foi demonstrar que um programa multidisciplinar de prevenção pode ser implementado com sucesso em diferentes contextos sociais e culturais da América Latina, região que reúne alta prevalência de fatores de risco para demência, como hipertensão, diabetes, obesidade e menor escolaridade. Os autores ressaltam que a estratégia não depende de medicamentos, mas da combinação coordenada de mudanças no estilo de vida e do acompanhamento contínuo dos participantes.

Os resultados dialogam diretamente com a nova estratégia da OMS. Sem uma cura amplamente disponível para a demência, a prevenção passa a ocupar papel central nas políticas de saúde pública. Segundo a organização, compreender os fatores de risco e agir precocemente pode ajudar as pessoas a preservar a autonomia, a qualidade de vida e a saúde cognitiva por mais tempo, além de reduzir o impacto econômico da doença, estimado em US$ 1,3 trilhão por ano em todo o mundo.

Avanço na América Latina

Outro estudo recente indicou um importante avanço da doença na América Latina e no Caribe. Publicada na segunda-feira, 13, na JAMA Neurology, uma das principais revistas científicas internacionais da área de neurologia, a pesquisa identificou que a prevalência de demência aumentou na região ao longo de duas décadas, na contramão da tendência observada nos Estados Unidos e em boa parte da Europa.

O trabalho foi conduzido por cientistas da Universidade Washington em St. Louis (EUA) e da Universidade de Newcastle (Reino Unido) e comparou duas grandes pesquisas domiciliares realizadas entre 2003 e 2006 e entre 2016 e 2020, nas quais foram avaliados 16.950 idosos com 65 anos ou mais. Cinco países e territórios foram escolhidos para esse estudo: México, Peru, Porto Rico, Cuba e República Dominicana.

Em vez de acompanhar continuamente o mesmo grupo por 20 anos, os cientistas repetiram o levantamento com a mesma metodologia, visitando as casas dos participantes para medir a prevalência da enfermidade. No conjunto dos cinco lugares analisados, a proporção de idosos com demência passou de 10,6% para 16,9%, o equivalente a um salto de um em cada dez para quase um em cada seis.

O aumento foi observado principalmente no México (de 9,6% para 14,5%), Peru (de 7,6% para 11,7%) e Porto Rico (de 10,7% para 15,7%), enquanto Cuba e República Dominicana mantiveram índices estáveis. Os autores apontam a necessidade de pesquisas semelhantes em países como Brasil, Argentina e Chile para verificar se a mesma tendência também ocorre nessas populações.

Cinco pilares para reduzir o risco de declínio cognitivo

Confira os hábitos adotados no estudo Latam-Fingers, que acompanhou 1.065 pessoas de 11 países, entre 60 e 77 anos, durante dois anos. Em conjunto, essas estratégias melhoraram o desempenho das funções mentais dos participantes.

1. Exercício físico regular

2. Alimentação no padrão Mind

3. Treino cognitivo ativo

4. Controle dos fatores de risco cardiovascular

5. Engajamento social